肝病的生物治疗 - 中国肝硬化网 - 肝硬化治疗—干细胞移植—乙肝治疗—脂肪肝治疗

在各类肝病中，慢性病毒性肝炎、肝硬化和肝癌是我国的常见病多发病。全国约有1.2亿以上的人口呈乙型肝炎感染及发病状态，为世界上肝炎严重流行区之一；此外全国每年约有10万人死于原发性肝癌；因肝硬化死亡者为数更多。对人类健康威胁很大，国内外学者从不同角度对肝病治疗药物进行了深入的研究，但迄今特效药物不多。当传统的制药企业发现从已有的化合物寻找新药已变得越来越难时，人们将注意力和希望放在生物技术领域。现简单介绍慢性肝炎、肝硬化和肝癌的生物治疗策略。

　　一、慢性病毒性肝炎的治疗

　　肝炎是由病毒感染引起的疾病，现有甲、乙、丙、丁、戊、己、庚等七种不同病毒可感染肝脏而产生不同类型的肝炎，但最为严竣的是撘倚透窝讛和摫透窝讛，两者的治疗均以干扰素为首选药物，特别是对丙肝尤其如此，IFNa-2b是美国批准的唯一治疗丙型肝炎的药物，没有别的药物可以取代。干扰素分a、b、g三大类，其抗病毒作用以a、b最好，g最差。流行常用的a干扰素又分a1、a2、……(或aD、aA……)，虽然a1又分为1a、1b、1c，且a2也可分为2a、2b、2c，但主要常用者为2b及1b，不管哪一种亚型，干扰素其治疗效果均较接近。从比活性方面分析，一种人工合成的组合干扰素活性最高，但按产生抗体的程度和疗效来看，最好的是天然a干扰素(纯度在98%以上者），其次是a-1b和a-2b，其他则较差。总的来说，a干扰素治疗肝炎的效果还是有限的，顶多为50%，一般为30～40%。因此科学家研究各种办法以提高a干扰素治疗肝炎的效果。

　　1. a-干扰素与直接抗病毒药物联合应用：干扰素有抗病毒，调节免疫功能和抑制细胞（包括癌细胞）增殖的作用，有抗病毒作用并非直接作用在病毒靶上，因此采用一些对病毒能直接起作用的药物与之合用，以增强其疗效，可能有很好的结果，美国在中国实验临床病毒学杂志上发表他们从1992～1994年间所得临床结果：单用IFNa-2b的疗效为48.48%，加病毒唑合用的疗效为72.73%，高出约50%。最近Schering Plough采用Rcbetron治疗乙肝取得良好效果，Rebetron是a-干扰素(Rebavirin)联合应用的商品名。临床试验显示对那些曾经a-干扰素治疗后出现反跳的病人，经过Rebetron的治疗，有46%的病人体内的丙肝病毒降至正常，单独使用a-干扰素和安慰剂联合治疗，只有4.7%的病人恢复正常。Ribavirin为核酸类药物，其抗病毒作用主要是通过改变细胞内核苷酸池(pool)和信息RNA的形成，药物在肝细胞内三磷酸化，达到细胞内的高浓度，抑制病毒RNA的活性，使HBV和HCV复制减低。Ribavirin为口服核苷酸药物，价格便宜，值得推广。但采用其它抗病毒药与干扰素合用，也值得大家一试。

　　2. 干扰素与胸腺肽a1合用：胸腺肽为免疫增强剂，它有很多种亚型Ta1、Ta2、Ta3、Ta4、Ta5，但提取的胸腺肽为混合物，效果很差。Ta1纯品则有很好的疗效，特别是与a-干扰素合用时能提高a-干扰素治疗肝炎的效果。Ta1为28个氨基酸的多肽。表2为109位病人接受1.6mg Ta1皮下注射２周，联合a-干扰素300万单位，每周三次。目前有人用Ta1的活力中心(五肽)与干扰素共用在进行临床研究。五肽合成很容易，一天即可完成，但效果如何，有待临床试验验证。

　　3. 干扰素与抗氧化剂合用：Viferon是干扰素a-2b和抗氧化药物的联合应用的商品名，由于抗氧化作用能提高干扰素的药效，对于病毒性肝炎显示良好的作用，一般可提高疗效接近一倍。抗氧化药物有维生素E及C、OPC、GSH等。我公司目前在GSII方面的研究显示出较好的进展。上述观点，是从1998年国际干扰素和细胞因子会议上获得的。在这次会议上经过我们艰苦的努力，中国获得2004年国际干扰素和细胞因子会议的举办权。

　　4. 与免疫调节剂合用：IL-2与IL-12均能增强Th1的活性，使扩大机体对a-IFN免疫功能的反应。

　　二、病毒携带者的抗体治疗研究

　　慢性肝炎患者都是病毒的携带者，经过了干扰素治疗不能痊愈者仍然是病毒携带者，有些母婴传播的幼单童也是携带者，我国这些病毒携带者在一亿人口以上，这是一个十分严重的问题。未经HBV感染的婴儿，注射三次HBsAg疫苗基本上可获终身免疫，而成年人则否，主要原因是不少人已经有过HBV感染，否则也是可以注射HBsAg疫苗获得预防功能，但对１亿以上人口的HBV携带者如何治疗，这是一个难以解决的问题，有人曾制备HBsAg抗体，企图以此消灭机体血液内的HBV，但不能或很难消灭肝细胞内HBV；十年以前临床医生偶尔发生，光注射HBsAg抗体无效，左臀及右臀分别一边注射HBsAg抗体，一边注射HBsAg抗原蛋白，则效果大大优于单打一种物质，但如何使用HBsAg抗原及其抗体复合物有些窍门，故闻玉梅教授及熊思东教授对此工艺申请了专利，并用此工艺所得复合物治疗了17例患者，取得一定的疗效，但至今未见进一步报导，我个人认为这个思路是好的(将作口头解释)，但他们所用HBsAg抗体来自病人，来源困难，使用也困难，万一有HCV及AIDS感染怎么办？于是不少人(包括我们)想作基因工程抗体(特别人源化的)但人源化基因工程抗体，用原核表达绝对不行，用真核系统或转基因动物系统我们在考虑和进行之中。这方面的工作是一个很大的难题，但也许会很有希望。另一方面，熊思东教授则从另一方法即使用抗原化抗体方法企图用于治疗，即将HBsAg基因转到一个抗体基因中，则表达的产物为HBsAg的抗体抗原复合物，熊教授在这方面已取得不少进展。

　　乙型肝炎的防治是目前尚未解决的世界难题。机体的免疫机制不能有效地清除病毒，是造成肝炎持续的一大原因。以免疫学手段激发、增强、调控机体抗HBV特异性免疫应答，可从根本上清除病毒，是防治HBV持续感染的关键。然而，对已经感染乙肝病毒的慢性持续性乙肝感染者的防治不同于尚未感染机体的预防。后者用以自然结构的乙肝病毒蛋白为靶抗菌素原的常规乙肝病毒疫苗，显示出较满意的效果；而前者由于乙肝病毒感染机体后诱生了不同程度的免疫耐受性，常规预防性疫苗免疫效果较差。治疗性疫苗必须经过分子设计、重新构建，以获得与原天然病毒抗原结构类似，但又不同的新的免疫疫苗。为此，我们提出以抗原表位为基础、以免疫球蛋白为载体，构建一不同但类似于原乙肝病毒天然蛋白结构的新型乙肝治疗性疫苗。主要基于以下背景：(1)免疫耐受的慢性HBV感染者不能对天然的病毒结构蛋白产生免疫应答。改变抗原的理化性状及提呈方式，可望能打破免疫耐受、重新唤起机体对HBV的免疫应答；(2)免疫球蛋白(Ig)FC段可与广泛存在于巨噬细胞、树突状细胞、B细胞表面的FC受体结合，改变抗原的理化性状及提呈方式，激活这些细胞，从而诱生免疫应答。(3)我们先前的研究显示，以乙肝病毒特异性抗体为桥联、乙肝病毒表面抗原为靶抗原构建的抗体抗原复合物，可打破乙肝病毒免疫耐受，治疗慢性乙肝。在上述复合物中，抗原抗体以一定的比例和构成混合，若以基因工程的方式将抗原分子克隆表达于抗体分子中，将获得一集抗原抗体于同一分子的新型疫苗。为此，我们选择抗菌素原分子中诱生免疫应答最基本的结构及功能单位－抗菌素原表位为靶抗原成分，利用免疫球蛋白可变区CDRs在空间构型的限定和结构上的外显特点，以化学结构明确、结构外显、空间限构的方式表达抗原表位，构建-乙肝病毒特异性的治疗性疫苗。