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免疫系统组成及免疫应答

第一部分：影响人体免疫功能的因素
第一自身：（1）年龄、器官功能衰退，细胞活性降低。
                    （2）体质虚弱者，一般免疫功能较低下。
第二生活：（1）日常习惯：不良日常习惯会减弱身体的免疫功能。
                  （2）心理状态：不良情绪将扰乱免疫系统的正常功能。
                    （3）饮食：饮食不平衡会影响机体免疫平衡状态。
                  （4）睡眠：睡眠不佳会影响机体免疫功能。
第三环境：污染：环境的污染会破坏人体的免疫功能。
                   辐身：各类辐射均会影响人体免疫功能的正常作用。
第四疾病：感染：各种感染均会引起淋巴细胞功能下降。
                  肿瘤：肿瘤患者出现免疫功能低下症状。
第五药物：激素：过量的类固醇激素会扰乱免疫系统的识别能力。

第二部分：免疫系统的组成

第一节 免疫学基础理论

免疫学是一门研究免疫应答、免疫反应及免疫学方法的学科。目前认为这个系统由免疫器官（骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾等）、免疫细胞（淋巴细胞、单核吞噬细胞、中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞、血小板、红细胞等），以及免疫分子（补体、免疫球蛋白、细胞因子等）组成。骨髓和胸腺是人体主要的淋巴器官，外围的淋巴器官则包括扁桃体、脾、淋巴结、集合淋巴结与盲肠。

免疫对机体有以下三个方面的意义：（1）防御感染，即抵抗各种病原微生物的入侵。（2）自我稳定，即及时清除体内衰老、死亡或损伤的自身细胞，并进行免疫调节以维持机体生理平衡的功能。（3）免疫监视，即随时识别和清除体内产生的少量异常细胞如癌变细胞。当上述功能异常时则可使机体发生病理过程。如防御功能失调，可出现免疫活性过高，如变态反应，或活性过低如免疫缺陷综合征。又如自我稳定功能失调，会发生自身免疫疾病。再如免疫监视功能低下则易于导致肿瘤的发生。因此，上述三种功能的正常，对维持机体内环境的平衡与稳定是不可缺少的。

机体的免疫功能是通过机体的非特异性免疫系统和特异性免疫系统的作用及两者的协同作用来实现的。

一：非特异性免疫反应

非特异性免疫又称先天性免疫，是机体在长期的进化过程中所形成的一系列天然防御功能。其特点是：先天具备；作用无针对性；人人皆有。红细胞具有多种天然免疫受体和物质，由于数量巨大，红细胞在机体天然免疫反应中及指导T淋巴细胞、B淋巴细胞特异免疫反应中都占有重要的地位，非特异性免疫是特异性免疫的基础，其组成主要包括：

（1）生理屏障

这是防御异物进入机体的生理屏障结构，是发挥非特异免疫功能的重要方面。主要包括皮肤粘膜、血脑屏障和胎盘屏障。

（2）吞噬细胞

吞噬细胞是机体对抗传染性因子和外来异物的主要非特异性防御因素。吞噬细胞分大小两类：大吞噬细胞包括单核细胞及各种游走的和固定的巨噬细胞；小吞噬细胞主要指中性粒细胞。吞噬作用大致可分为趋化、识别和吞入三个主要过程。吞噬细胞吞入异物后，胞内溶酶体酶对异物进行消化处理。

（3）体液及组织中的抗微生物物质

血液、淋巴液等正常体液及组织中含有多种抗微生物物质，其中最重要的是补体、溶菌酶和干扰素。这些物质主要是配合其它杀菌因素而发挥作用的。

1.补体系统

补体是人和动物体液中的一组具有酶原活性的糖蛋白，是可被抗原抗体复合物或其他因素所激活的酶系统。在早期的研究中发现它是抗体参加的免疫溶血和溶菌反应中必不可少的物质，故称之为补体。其主要作用是杀菌、溶菌、灭活病毒和溶解细胞。补体不仅参与自身稳定的保护性反应，还可引起免疫病理的损伤性反应。

补体分子是由肝细胞、巨噬细胞以及肠粘膜上皮细胞等多种细胞产生。化学组成均为糖蛋白。血清中补体含量约占总球蛋白的10%。构成补体系统的30余种成分按其生物学功能可以分为三类，即①参与经典激活途径的组分，如C1（C1q、C1r、C1s）、C2、C3¼¼C9；②参与旁路途径活化的补体组分，如B因子、D因子和P因子等；③参与控制补体活化的抑制因子或灭活因子，对维持补体在体内的平衡起调节作用的调节因子组分，如C1抑制物、I因子、H因子等。

补体系统各成分通常多以非活性状态存在，当被激活物质活化后才表现出各种生物活性。补体系统的激活有两条途径：①由IgG或IgM类抗体与相应抗原形成的复合物，活化C1，引起后续的补体成分发生连锁反应，这一激活途径是最早研究发现的，故称为经典途径或传统途径，又称C1激活途径；②由细菌细胞壁等非抗原抗体复合物从C3开始依此激活的途径称为旁路途径或替代途径，又称C3激活途径。对同一个体而言，旁路激活途径在细菌性感染早期，尚未产生特异性抗体时，即可发挥重要的抗感染作用。而经典途径的激活晚于旁路途径，在特异性体液免疫的效应阶段发挥作用。

2.溶菌酶

是一种能杀死多种细菌，并能使一些革兰阳性细菌溶解的小分子碱性蛋白，大量存在于分叶核细胞中，淋巴细胞中也含有一定量，还存在于唾液、泪液、汗液、乳汁、肠分泌物、尿液及许多脏器组织中。

3.干扰素

是机体的细胞或培养组织在病毒或其他干扰素诱导剂作用下所产生的能抑制病毒增殖的一类物质。干扰素是一种糖蛋白，无明显毒性，有相对种属特异性，是抗病毒感染非特异性免疫的重要因素。

二：特异性免疫反应

特异性免疫系统由免疫器官和免疫活性细胞组成。免疫器官包括胸腺、骨髓、淋巴结和脾脏。免疫活性细胞包括T细胞和B细胞两大群，前者主要担负细胞免疫，后者主要担负体液免疫。除T淋巴细胞和B淋巴细胞外，还有K淋巴细胞和NK淋巴细胞，共四种类型。T淋巴细胞是一个多功能的细胞群。除淋巴细胞外，参与免疫应答的细胞还有浆细胞、粒细胞、肥大细胞、抗原呈递细胞、单核吞噬细胞系统的细胞，。

（一）淋巴细胞

根据淋巴细胞的发生部位、形态结构、表面标记和生理功能，现多将淋巴细胞分为四种类型。

（1）胸腺依赖淋巴细胞（thymus dependent lymphocyte）:简称T细胞，是由胸腺内的淋巴干细胞分化而成，是淋巴细胞中数量最多，功能最复杂的一类细胞，占外周血液淋巴细胞总数的75％～80％，在抗原刺激下，T细胞经过多次分裂增殖，形成效应性T细胞。根据T细胞的生理功能，一般将T细胞分为三个亚群：

1.辅助性Ｔ细胞（helper cell,Th细胞），占Ｔ细胞65％左右，Th细胞能识别抗原，分泌多种淋巴因子，既能辅助Ｂ细胞活化，产生抗体增强体液免疫应答，又能辅助Ｔ细胞产生细胞免疫应答；从多方面引起和增强免疫能力。Th细胞具有辅助体液免疫和细胞免疫的功能。根据其产生细胞因子的不同，又可将Th细胞分为3类：Th1、Th2、Th0。Th1细胞主要产生IL-2、IFN-g及TNF-b，增强细胞免疫应答，活化巨噬细胞，促进迟发型超敏反应性炎症形成，故亦称为炎症性T细胞。Th2细胞主要产生IL-4、IL-5、IL-6及IL-10，辅助B细胞分化成为抗体产生细胞，与体液免疫相关。Th0细胞可产生Th1和Th2两类细胞所产生的细胞因子，并兼有Th1和Th2的生物活性。Th细胞类型分化的机制目前尚不清楚，Th1和Th2细胞可通过其产生的细胞因子相互调节和制约。Th1细胞产生的IFN-g可抑制Th2细胞的增殖分化，并促进Th1细胞自身的分化成熟；反之，Th2细胞产生的IL-4和IL-10则抑制Th1细胞的增殖分化，促进Th2细胞自身的分化。

②抑制性Ｔ细胞（suppressor T cell,Ts细胞），占Ｔ细胞10％左右，数量较少，Ts细胞常在免疫应答后期增多；它能识别可溶性抗原，分泌抑制因子，减弱或抑制（supression）免疫应答。Ts细胞在免疫应答中主要起抑制性调节作用，但其作用机制尚不清楚。Ts细胞可能通过分泌抑制因子抑制Th细胞的活化、增殖，从而对抗体形成和细胞免疫应答起抑制效应。

③细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell,Tc细胞）占Ｔ细胞20％～30％，在抗原刺激下，可增殖产生大量效应性Tc细胞，Tc效应细胞与靶细胞结合，释放穿孔蛋白（perferin）导致靶细胞膜损伤，杀伤靶细胞；Tc细胞是细胞免疫的主要细胞，特别是抗病毒感染及抗肿瘤的主要效应细胞。

Ｔ细胞产生的免疫应答是细胞免疫，细胞免疫的效应形式主要有两种：一种是与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；另一种是释放淋巴因子，最终使免疫效应扩大和增强。

（2）骨髓依赖淋巴细胞（bone marrow dependent lymphocyte）:简称Ｂ细胞，由骨髓中的淋巴干细胞分化而成，占血中淋巴细胞总数的10％～15％，数量较少。B细胞生存期一般较短，可存活数周或数月，也有寿命长达数年的。当B细胞受到抗原刺激后，增殖分化为大量浆细胞。浆细胞可合成和分泌抗体（免疫球蛋白），抗体在血液中循环。通过抗体与抗原结合，可中和毒素，抑制细菌或靶细胞的代谢，溶解靶细胞，从而清除相应抗原的作用，并促进巨噬细胞吞噬抗原。到目前为止已发现的免疫球蛋白(Ig)有五大类：

IgG：IgA：IgM：IgD：IgE：

由B细胞产生的免疫应答称为体液免疫。

（3）杀伤性淋巴细胞（killer lymphocyte）:简称为K细胞，是骨髓中的淋巴干细胞分化发育而成，占血液中淋巴细胞总数的5％～7％，较T、B淋巴细胞少，是中型淋巴细胞，胞质内有溶酶体和分泌颗粒。K细胞膜上有Fc受体（抗体的受体），当抗体与靶细胞（抗原）结合时，K细胞以Fc受体与具有特异性抗体的Fc端相结合，使靶细胞迅速失去活性，而杀伤靶细胞。K细胞主要攻击比微生物大的靶细胞，，由于这种细胞体积大，难以被吞噬，K细胞具有细胞外的杀伤作用，将它们清除，对肿瘤细胞也有明确的杀伤作用，在异体移植病人的外周血中的K细胞增多，说明K细胞也参与排斥反应。

（4）自然杀伤性淋巴细胞（natural killer lymphocyte）:简称NK细胞，是由骨髓中淋巴细胞分化而来，占血中淋巴细胞总数的2％～5％，NK细胞在人体内分布广泛，以外周血和脾、淋巴结中NK细胞活性最高。NK细胞不需抗原激活，更不需抗体的协助，它可直接杀伤靶细胞，例如被病毒感染的细胞和肿瘤细胞，NK细胞的这种抗感染和抗肿瘤的杀伤作用是广谱的。所NK细胞是非特异性的杀伤靶细胞的重要成分，是消灭癌变细胞的第一道防线。

近年来研究发现红细胞也有免疫功能：（1）调理作用；（2）杀菌作用，红细胞的过氧化物酶能杀伤粘附的细菌；（3）增加NK、LAK细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞）的活性；（4）诱导T细胞增殖及其细胞因子的释放。

三：肝脏疾病的红细胞免疫学研究

免疫不平衡是肝病发病机制中最重要的环节之一. 人们已认识到弄清免疫发病机制的重要性. 因为肝病患者都存在细胞免疫功能低下和体液免疫功能和细胞因子紊乱与亢进^［^1-6^］，但由于我们对机体的免疫防御系统缺乏整体深入的认识，因此对肝病发病机制的研究还是不深刻的. 现代免疫学在不断发展，现已认识到天然免疫（即非特异性免疫）在机体防御反应中位于首当其中，并认为天然免疫对特异性免疫应答中关于抗原选择与应答类型有指导作用^［⁷^］，而肝脏巨噬细胞网状内皮系统是天然免疫反应发生的重要区域之一，枯否细胞（巨噬细胞）功能严重损害导致内毒素清除严重障碍，损伤肝细胞，促使肝炎慢性化，而补体C3主要在肝细胞内合成，肝细胞受损必然影响天然免疫反应^［⁸^，⁹^］. 因此肝病的发生与天然免疫反应的异常（即免疫不平衡）应是密切相关的. 红细胞具有多种天然免疫受体和物质，由于数量巨大，红细胞在机体天然免疫反应中及指导T淋巴细胞、B淋巴细胞特异免疫反应中都占有重要的地位，因此肝病的发生发展与治疗方案的制定必然与红细胞天然免疫功能异常密切相关，肝病各种白细胞免疫功能低下与紊乱和红细胞免疫功能异常密切相关^［^10-13^］.

1 红细胞在天然免疫反应中的作用

天然免疫的物质基础是胚系基因编码的各种蛋白质，其广泛存在于血浆和血细胞上. 如血浆中的补体系统，如血细胞上的CR1等^［⁷^］. 而红细胞上有多种胚系基因编码的天然免疫物质，如CR1, CR3, CD58, CD59, CD44s, DAF等，其免疫作用是复杂的^［^14-45^］. 

1.1 红细胞补体受体Ⅰ型（CR1）的作用 血循环中85%的CR1都存在于红细胞膜上，并是簇状分布，因此红细胞免疫分子CR1免疫作用比白细胞上CR1作用更大，具有多种免疫作用. 其中最大作用是参与补体系统活化调节作用，使C3b降解为C3bi和C3dg使其致炎性减弱，参与炎症反应调控. 红细胞识别抗原的主要原理是细菌、病毒、癌细胞可旁路激活（或可经典途径激活）补体，粘附C3b，并通过粘附抗原上的补体成分C3b, C4b而识别抗原，粘附致病原和循环免疫复合物，运输至肝脏网状内皮系统，将抗原和免疫复合物递交给巨噬细胞消毁. 因此红细胞在补体调理及血循环中致病原（抗原）识别运输、消毁中居于关键环节. 而且红细胞胞质内有各种氧化酶对某些微小致病原有氧化破坏作用（即有效应细胞样作用），红细胞SOD酶有增加CR1活性作用^［^13,28^］. 红细胞CR1基因序列已清楚，并可克隆基因重组，还建立了红细胞CR1密度相关基因组多态性PCR和HindⅢ酶切技术，测定不同人群的CR1基因表达情况，发现不同病种与正常人是不相同的，在疾病发病机制研究中具有重要理论和应用价值^［^31,32^］.

1.2 红细胞通过产生NK细胞增强因子（NKEF）调控NK细胞天然免疫反应NKEF是近年新发现的抗氧化剂族中的重要成员，它存在于红细胞胞质内，是由两组基因组成编码的小分子二聚体蛋白质（NKEF-A和NKEF-B），可显著增强NK细胞毒效应，在抗肿瘤，抗感染及保护机体重要蛋白质与DNA等分子免遭氧化剂的损伤中起着重要作用. 该因子1993年被发现，现已弄清其核苷酸和氨基酸序列，并可克隆和重组，逐渐过渡到免疫治疗应用中^［¹⁹^］.

1.3 红细胞参与细胞因子调控红细胞膜上表达的CD58，CD59，CD44等分子是淋巴细胞CD2分子的天然配体，二者相互作用是红细胞调控细胞因子的主要分子基础，红细胞上大量表达的CR1分子可通过粘附抗原物质递交给吞噬细胞，通过二次抗原递呈作用间接调控细胞因子的产生，红细胞本身又产生NKEF细胞因子、肿瘤坏死因子诱导因子（TNFIF），和小分子量吞噬抑制因子（PIE），红细胞上还有广谱的趋化因子受体，因此红细胞参与细胞因子的调控是全方位的，参与抗病毒活性细胞因子的调控（如干扰素），参与免疫调节细胞因子的调控（如IL-2）参与炎症介导活性细胞因子的调控（如TNF, IL-6等），参与造血生长活性细胞因子的调控（IL-3等），红细胞CD44s还参与血清透明质酸酶浓度的调控^［⁴⁶^］.