骨髓干细胞移植在治疗肝硬化中的作用（论文摘选）

骨髓干细胞是肝硬化时肝细胞的主要来源

       有证据表明，在人类进展期肝硬化时，可能因肝细胞端粒缩短而导致肝细胞复制活动消失， 处于一种“复制衰退状态，此时产生于骨髓造血干细胞的卵圆细胞是肝细胞再生的主要来源。目前研究表明在肝细胞转化过程中除了表达肝细胞和胆管组胞标志，卵圆细胞也表达造血干细胞标志。Peterson等[15]先后通过3种不同的移植方式证实了骨髓造血干细胞在一定的诱导培养条件下，能够向肝脏细胞分化。随后，Theise等[16]在移植了男性骨髓的女性患者和移植了女性肝脏的男性患者的肝脏中也发现Y染色体阳性的肝细胞和胆管细胞，进一步证实人的肝细胞和胆管细胞可由骨髓干细胞迁移并分化生成，如此可补充大量的肝细胞和胆管细胞(4%～43%)。但骨髓造血干细胞通过什么途径转移到肝脏，又如何分化为肝细胞，确切机制仍不是很清楚。

骨髓干细胞诱导为肝细胞产生的可能机制
        正常鼠肝脏中存在的造血细胞，表型与骨髓造血干细胞相似，也包含有骨髓旁系细胞，其标志物之一的腺苷23磷酸偶连转运子ABCG2/BCRP1，在卵圆细胞增殖时也可被检测到[17]，推测骨髓造血干细胞可能通过促进卵圆细胞增殖，实现向肝细胞和胆管细胞的转化[18]。Austin等[19]在研究中还发现，将骨髓造血干细胞移植给延胡索酰乙酰乙酸酶敲除鼠，诱导了损伤肝脏中肝细胞的广泛复制，并能够促使肝脏重塑。骨髓移植后22周，移植的造血干细胞重塑了大约30%的肝脏，而这一过程是通过细胞融合实现的，融合过程产生了四倍体、六倍体和非整倍体肝细胞。近来，在肌肉再生的研究中发现，骨髓造血干细胞不能直接产生肌源性前体;而是通过循环的炎性细胞如巨嗜细胞和中性粒细胞与肌管融合实现的[20]。如果类似机制也存在于肝脏，也就是说，融合可能在骨髓诱导的巨嗜细胞和肝细胞间发生，进而

启动了融合肝细胞的增殖。然而，是否造血干细胞仅以一种细胞融合的方式产生高水平的肝细胞，还未被确定。另外，骨髓造血干细胞还可能通过内源性途径，促进肝细胞的再生和增殖。Yannaki等[21]采用ki267和Sry双染色的方法检测CCl4诱导的肝纤维化鼠模型发现，G2CSF 预处理的造血干细胞移植后，肝细胞再生迅速，Ki267(+)/Sry(－)宿主肝细胞增殖为主，而非Ki267(+)/Sry(+)骨髓来源肝细胞，因此提示了造血干细胞可能通过启动了快速高效的内源性肝细胞的增殖，进而改善了内源性肝细胞的损伤。
            
骨髓干细胞移植后肝细胞的产生
       当前，研究者对骨髓干细胞诱导产生的肝细胞是否能够替代受损肝细胞进行了广泛的实验加以证明。Theise等[22]将雄鼠的未分离骨髓细胞或纯化的CD34+Lin2细胞移植给照射后雌鼠，发现移植后2~8周间，骨髓来源的肝细胞占总肝细胞的0.39%～1.1%，而接受骨髓移植的患者中，由骨髓诱导产生的肝细胞比例是1%～3.6%，若去除干扰因素，这些肝细胞数量将增加到4%～43%。Alison和Korbling等[23，24]采用性别交叉骨髓移植的方法，检测到移植受者肝脏中骨髓诱导的肝细胞比例分别为0.5%～2%和4%～7%。尽管以上结果显示移植后肝细胞的产生可能数量有限，但不能排除实验中检测及数据处理方法的差异，以及骨髓内间充质干细胞可能对肝细胞标志物的干扰作用。而且随着近年来研究的不断深入，现己发现了一些激动人心的结果。Yannaki等[25]采用鼠、性别交叉骨髓移植模型，将经粒细胞集落刺激因子预处理的造血干细胞注入致死量照射的肝脏中，发现肝脏中存在着大比例骨髓来源的肝细胞，而且肝脏的组织学损伤减轻，肝细胞再生增加，鼠生存期得到延长，提示某些刺激因子的介入可能加速了骨髓对肝细胞的诱导过程。Fang等[26]的研究显示间充质干细胞具有移入肝组织的潜力，并可能促进了内源性肝细胞的增殖过程，加快了肝组织的恢复。因此，推测选择适当的诱导剂，促进骨髓干细胞移植后向肝细胞的诱导分化，实现肝脏的重建是完全可能的。
            
      总之，大量实验性研究显示骨髓干细胞具有持久生成肝细胞和胆管细胞的能力;具有构建肝组织结构的作用。在肝损伤后的修复过程中，参与补充因损伤而减少的肝细胞数量，参与修复因损伤破坏的肝组织结构。